GPCR 根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)可分為 A類、B類、C類、F類和T類。A類 GPCR,即視紫紅質(zhì)樣家族,是占比最大、研究最廣泛的超家族。人類G蛋白包括四個(gè)主要家族(Gs、Gi/o、Gq/11 和 G12/13),超過一半的 GPCR 激活兩種或兩種以上的G蛋白,每一種都表現(xiàn)出不同的功效和動(dòng)力學(xué)。當(dāng)與 GDP 結(jié)合時(shí),Gαβγ 異源三聚體是無活性的。激動(dòng)劑結(jié)合導(dǎo)致 GPCR 活性構(gòu)象的形成,從而啟動(dòng)涉及G蛋白募集和激活的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。激活的 GPCR 催化 Gα 亞基上的 GDP/GTP 交換,使 Gα 與 Gβγ 二聚體分離。Gα 和 Gβγ 亞基都在信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮下游作用,Gαs 和 Gαi 亞基調(diào)節(jié) AC 活性,產(chǎn)生第二信使 cAMP。Gαs 刺激 AC 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) cAMP 濃度增加,而 Gαi 抑制G蛋白的偶聯(lián)降低細(xì)胞內(nèi) cAMP 濃度。Gαq/11 激活 PLC-β,將膜結(jié)合的 PIP2 水解成 DAG 和 IP3。裂解后,DAG 保持膜結(jié)合,而 IP3 可以在細(xì)胞質(zhì)中擴(kuò)散,作為第二信使,IP3 和 DAG 繼續(xù)在下游發(fā)揮作用。Gα12/13 可以靶向G蛋白信號(hào)同源性(RH)-RhoGEF 的調(diào)節(jié)因子,激活 GTPase Rho。
為了阻止持續(xù)的信號(hào)傳導(dǎo),激活的 GPCR 也可能經(jīng)歷 GRKs 促進(jìn)的c端磷酸化。這種多位點(diǎn) GPCR 磷酸化決定了 β-arrestin 的結(jié)合親和力,并通過位阻誘導(dǎo)受體脫敏,隨后是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和受體的泛素化。GPCR- β-arrestin 復(fù)合物還作為超過 20 種不同激酶的支架,包括 MEK、ERK1/2、MKK 和 JNK,激活G蛋白獨(dú)立的信號(hào)通路。
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